นายกรัฐมนตรี (ฯพณฯ ศาสตราจารย์ธานินทร์ กรัยวิเชียร) ในขณะนั้น ได้พิจารณาเห็นสมควร ที่จะได้นำเอาทรัพย์สิน ที่ได้รับ จากการบริจาคมาจัดตั้งเป็นมูลนิธิ จึงได้ดำเนินการขออนุญาตจัดตั้ง มูลนิธิ โดยได้รับอนุญาตจากกรมศาสนา ให้จัดตั้งมูลนิธิ เมื่อวันที่ ๑๔ กรกฎาคม พ.ศ. ๒๕๒๐ และได้ไปยื่น จดทะเบียนเป็นมูลนิธิ ณ ศาลาว่าการกรุงเทพมหานคร เมื่อวันที่ ๑๔ กรกฎาคม พ.ศ. ๒๕๒๐ โดยใช้ชื่อมูลนิธิ ว่า "มูลนิธิโรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช" ต่อมามูลนิธิฯ ได้รับอนุญาต จากกระทรวงมหาดไทยให้พนักงาน เจ้าหน้าที่กรุงเทพมหานครรับจดทะเบียนจัดตั้งมูลนิธิฯ ให้มีฐานะเป็นนิติบุคคลได้เมื่อวันที่ ๑๕ กรกฎาคม ๒๕๒๐ โดยมีเลขทะเบียนลำดับเลขที่ ๑๐๑๒ มีทุนจดทะเบียนเริ่มแรกเป็นเงินสด ๑๕๕,๒๙๐,๒๐๕.๘๕ บาท (หนึ่งร้อยห้าสิบห้าล้านสองแสนเก้าหมื่นสองร้อยห้าบาทแปดสิบห้าสตางค์) โดยมีวัตถุประสงค์ดังนี้

	ดำเนินการสร้างโรงพยาบาลในท้องถิ่นที่ห่างไกลและกันดาร พร้อมทั้งจัดหาอุปกรณ์ เครื่องมือ เครื่องใช้ในการรักษาพยาบาลเพื่อน้อมเกล้าฯ ถวายเป็นที่รำลึกในวันพระราชพิธีอภิเษกสมรสของ สมเด็จพระบรมโอรสาธิราช เจ้าฟ้ามหาวชิราลงกรณ สยามมกุฎราชกุมาร กับ พระเจ้าวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้า โสมสวลี พระวรชายา โดยมอบให้เป็นโรงพยาบาลของกระทรวงสาธารณสุข
	ให้ความช่วยเหลือสนับสนุนในการจัดสร้างโรงพยาบาลในท้องถิ่นห่างไกลและกันดาร ที่บุคคลอื่นใดจัดสร้างขึ้นเพื่อน้อมเกล้าฯ ถวายเป็นของขวัญ ในวันพระราชพิธีอภิเษกสมรส ของสมเด็จพระบรม โอรสาธิราช เจ้าฟ้ามหาวชิราลงกรณ สยามมกุฎราชกุมาร กับ พระเจ้าวรวงศ์เธอ พระองค์เจ้าโสมสวลี พระวรชายา
	ให้ความช่วยเหลือหรือสนับสนุนการบริหารงานโรงพยาบาลที่จัดสร้างขึ้นตาม (๑) และ (๒)

โดยแบ่งหน้าที่ความรับผิดชอบภายในสำนักงานตามโครงสร้างด้านล่าง

น.พ.จักรธรรม ธรรมศักดิ์ ผู้อำนวยการมูลนิธิ น.พ.นันทวัฒน์ วัฒนรุ่งเรือง ที่ปรึกษาด้านวิชาการ นายจรัญ จักรวาลชัยศรี หัวหน้าฝ่ายแผนงาน/ทุน นางอารียา สัพพะเลข หัวหน้าฝ่ายวิชาการ นายพิพัฒน์ ทองผดุงโรจน์ หัวหน้าฝ่ายนิติกร นางวิไลลักษณ์ เลิศสมบูรณ์ หัวหน้าฝ่ายพิธีการ นางศิริมา นวเกียรติ หัวหน้าฝ่ายประชาสัมพันธ์ น.ส.เสาวลักษณ์ วรรณสถิตย์ หัวหน้าฝ่ายบริหาร

สำนักงานมูลนิธิโรงพยาบาลสมเด็จพระยุพราช ตั้งอยู่ที่ อาคาร ๓ ชั้น ๗ ตึกสำนักงานปลัดกระทรวงสาธารณสุข กระทรวงสาธารณสุข ถนนติวานนท์ อำเภอเมือง จังหวัดนนทบุรี